'Dolor y Gloria' explica una sèrie de retrobades de Salvador Mallo, un director de cinema en decacència. Algunes d'elles físiques, altres recordades: la seva infantesa als anys 60, quan va emigrar amb els seus pares a Paterna, un poble de València buscant prosperitat, el primer desig, el seu primer amor adult ja al Madrid dels 80, el dolor de la ruptura d'aquest amor quan encara estava viu i palpitant, l'escriptura com a única teràpia per oblidar allò inoblidable, el primerenc descobriment del cinema i el buit, l'incommensurable buit davant la impossibilitat de seguir rodant. 'Dolor y Gloria' parla de la creació, de la dificultat de separar-la de la pròpia vida i de les passions que li donen sentit i esperança. En la recuperació del seu passat, Salvador troba la necessitat urgent d'explicar-ho, i en aquesta necessitat, troba també la seva salvació.

A Earl Stone (Eastwood), un home de vuitanta anys que està en fallida, sol, i que s'enfronta a l'execució hipotecària del seu negoci, se li ofereix una feina aparentment fàcil: només ha de conduir. Però, sense saber-ho, Earl es converteix en traficant de drogues per a un càrtel mexicà, i passa a estar sota el radar de l'agent de la DEA Colin Bates (Cooper).