La pel·lícula narra la història de Tim Ballard, un ex Agent de Seguretat Nacional dels Estats Units que va deixar la seva feina per a dedicar la seva vida submergint-se en el submon del tràfic de persones al llarg de Llatinoamèrica, i a intentar salvar les vides de centenars de nens.

Cinquè lliurament de la saga cinematogràfica protagonitzada pel llegendari arqueòleg Indiana Jones. 

Finals de la dècada de 1960. Allunyat de les aventures de la seva joventut, Indy, que ha continuat impartint classes en la universitat, es jubila. Però la seva tranquil·litat trontolla en el moment en què apareix la seva fillola Helena.

Segons li explica la jove, Basil, el seu pare i antic camarada de l'arqueòleg, va trobar alguna cosa en un tren durant la guerra. Allò va tornar boig al seu pare, i ara ella vol resoldre el misteri. De seguida Indy i Helena es veuran embolicats en una trama que involucra a un excap nazi, Jürgen Voller, que acaba de fitxar la NASA.

Perseguits, hauran de fugir i el veterà heroi deurà també enfrontar-se al seu destí.