Han passat quatre anys des dels esdeveniments de 'No Way Home', i Peter Parker ara és un adult que viu completament sol, ha desaparegut voluntàriament de les vides i records dels qui estima.

Combatent el crim en una Nova York que ja no coneix el seu nom, s'ha dedicat per complet a protegir la seva ciutat—un Spider-Man a temps complet—, però a mesura que les responsabilitats creixen, la tensió comença a passar-li factura i provoca una inesperada transformació física que posa en perill la seva pròpia supervivència.

Al mateix temps, una inquietant ona de crims revela l'aparició d'una de les amenaces més formidables a les quals s'ha enfrontat mai.

David és un treballador disposat a tot amb la condició de no perdre la seva feina, i per això accepta transportar un misteriós paquet des de Sud-amèrica. Per a complir la missió, embarca en un transatlàntic al costat de Tess, la seva ex parella, el seu fill Léo i Stéphane, un company maldestre però amb bones intencions.

Quan Stéphane obre el paquet per error, descobreix que és un bebè Marsupilami adorable i imprevisible. A partir d'aquest moment, el viatge es transforma en una mescla de situacions absurdes i persecucions que generen el caos a bord del vaixell.