En aquesta nova història dins de l'univers de Resident Evil, seguim a Bryan (Austin Abrams), un repartidor de material mèdic que porta una vida aparentment normal i allunyada de qualsevol perill.

Però la seva rutina fa un gir brutal quan, sense adonar-se'n, queda atrapat en una situació molt més gran i aterridora del que podia imaginar. Al llarg d'una nit fatídica, la ciutat comença a enfonsar-se enmig del caos, mentre una amenaça descontrolada s'estén ràpidament.

Bryan es veu obligat a emprendre una carrera desesperada per la supervivència, enmig d'una successió de persecucions, trobades violentes i situacions límit, on cada decisió pot ser la diferència entre viure o morir.