Cinquè lliurament de la saga cinematogràfica protagonitzada pel llegendari arqueòleg Indiana Jones. 

Finals de la dècada de 1960. Allunyat de les aventures de la seva joventut, Indy, que ha continuat impartint classes en la universitat, es jubila. Però la seva tranquil·litat trontolla en el moment en què apareix la seva fillola Helena.

Segons li explica la jove, Basil, el seu pare i antic camarada de l'arqueòleg, va trobar alguna cosa en un tren durant la guerra. Allò va tornar boig al seu pare, i ara ella vol resoldre el misteri. De seguida Indy i Helena es veuran embolicats en una trama que involucra a un excap nazi, Jürgen Voller, que acaba de fitxar la NASA.

Perseguits, hauran de fugir i el veterà heroi deurà també enfrontar-se al seu destí.

Gus, Sophie i Max, integrants de l'equip de la Força de Protecció Espacial que lluita contra el crim a l'univers, pateixen un accident a la seva nau microscòpica i acaben a la Terra, més concretament el cap de Norman, de 16 anys. Aquests alienígenes han de salvar l'univers dels plans de Zolthard, un malvat intergalàctic que ha assumit el control mental de la directora de la seva escola, la Sra. Witherington. Per això han d'aconseguir l'ajuda de Norman, prenent també el control del cos! Ell, els seus amics i els alienígenes han de lliurar una lluita intergalàctica entre el bé i el mal sense que l'institut ho sàpiga. I mentrestant, continuen tenint deures per entregar!

Un matí qualsevol, Harold Fry surt de casa per a tirar una carta a la bústia. acabat de jubilar, Harold respon a la missiva d'una vella amiga i companya de feina qui, després d'un silenci de gairebé vint anys, acaba de comunicar-li que està ingressada en un hospital a punt de morir.

Quan Harold es disposa a enviar la carta, un impuls sobtat el fa portar ell mateix el missatge a la seva destinatària en un viatge improvisat a peu d'un extrem a un altre del país.