Han passat quatre anys des dels esdeveniments de 'No Way Home', i Peter Parker ara és un adult que viu completament sol, ha desaparegut voluntàriament de les vides i records dels qui estima.

Combatent el crim en una Nova York que ja no coneix el seu nom, s'ha dedicat per complet a protegir la seva ciutat—un Spider-Man a temps complet—, però a mesura que les responsabilitats creixen, la tensió comença a passar-li factura i provoca una inesperada transformació física que posa en perill la seva pròpia supervivència.

Al mateix temps, una inquietant ona de crims revela l'aparició d'una de les amenaces més formidables a les quals s'ha enfrontat mai.