Després d'assentar-se en el Regne Xampinyó i començar per fi a trobar el seu lloc, Mario i Luigi gaudeixen d'una aparent calma que aviat es veu interrompuda. Un enigmàtic crit d'auxili irromp des dels racons més oblidats del regne, assenyalant directament a un passat que la Princesa Peach ha mantingut en secret durant anys.

Obligats a abandonar la seguretat de la seva llar, Mario, Luigi i els seus inseparables aliats s'embarquen en una aventura que els portarà més enllà dels límits coneguts, travessant mons desconeguts, galàxies llunyanes i escenaris tan fascinants com impredictibles. El que comença com una missió de rescat aviat es transforma en una cosa molt més gran i perillosa del que qualsevol d'ells podria haver imaginat.

Entre desafiaments èpics, decisions difícils i moments d'humor i companyonia, Mario i Luigi hauran de demostrar una vegada més que fins i tot els herois més improbables poden marcar la diferència quan tot està en joc.

Mariano De Santis, president (ficitici) de la República italiana, és un veterà polític demòcrata, humanista i catòlic, que de sobte comença a dubtar sobre diverses decisions importants que ha de prendre, especialment sobre si aprova o no una llei d’eutanàsia, plantejant-se un gran dilema moral.